Первое основополагающее разногласие, которое привело к разделению церкви, было так называемой Несторианской ересью 5-ого столетия. Конфликт разгорелся из-за предположений александрийцев относительно теологического экстремизма представителей антиохской школы. Бурные обсуждения произошли в Константинополе, столице Римской империи, и исходили от епископа Нестора. Нестора осудили за то, что он как бы разделил личность Иисуса на две части, наделив его божественной и человеческой природой. Сирил Александрийский удачно выступил против Нестора на Первом Эфесском соборе 431 года, результатом чего стало смещение Нестора и кризис среди антиохских богословов, некоторые из которых, включая самого Нестора, нашли защиту в Персии. Ересь привела к полной изоляции новой церкви персидскими землями.

Некоторые из александрийцев, победивших в Эфесе, однако, начала проводить в жизнь анти-несторианскую пропаганду, из них самым известным был Евтихий. Халкидонский собор 451 года привел к установлению перемирия и тому, что был найден компромисс, вследствие чего антиохская школа снова вернулась к богословию, а монофизиты были осуждены. Но многие локальные церкви Ближнего Востока из-за обширных территорий и закрепленных изоляцией верований, сохранили монофизизм, особенно восточные церкви. Среди них выделяются армяне, ассирийцы, копты, и сирийцы.

В 482 году была предпринята попытка примирить церкви, однако, воссоединение пока так и не состоялось, и как следствие не-халкидские церкви приняли миафизитизм, основанные на традиционной александрийской доктрине, восстав окончательно против Византийской церкви. К этим т.н. восточным православным церквям относят Коптскую Православную церковь Александрии, наряду с соседними африканскими церквями – Эфиопской и Эритрейской Православных церквей, Сирийская Православная церковь, и Армянская Апостольская церковь.